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標的制御注入の歴史

標的制御注入（TCI）は、特定の体部位または組織において、ユーザーが定義した予測（「目標」）薬物濃度を達成するために、静脈内薬剤を注入する技術です。本レビューでは、TCIの薬物動態原理、TCIシステムの開発、そしてプロトタイプ開発において対処された技術的および規制上の問題について解説します。また、現在臨床利用可能なシステムの発売についても解説します。

あらゆる形態の薬物投与の目標は、副作用を回避しながら、薬物治療効果の経時的変化を達成・維持することです。静脈内薬剤は通常、標準的な投与ガイドラインに従って投与されます。通常、投与量に組み込まれる唯一の患者共変量は、患者の体格（静脈内麻酔薬の場合は体重）です。年齢、性別、クレアチニンクリアランスなどの患者特性は、これらの共変量と投与量の間に複雑な数学的関係があるため、しばしば考慮されません。歴史的に、麻酔中の静脈内薬剤投与には、ボーラス投与と持続注入の2つの方法がありました。ボーラス投与は通常、手持ち式注射器を用いて投与されます。点滴は通常、輸液ポンプを用いて投与されます。

あらゆる麻酔薬は、薬剤投与中に組織に蓄積します。この蓄積は、医師が設定した注入速度と患者体内の薬剤濃度の関係を複雑化させます。プロポフォールの注入速度100 μg/kg/分は、注入開始3分後にはほぼ覚醒状態にある患者と、2時間後には高度に鎮静された、あるいは眠っている患者に相当します。よく理解されている薬物動態（PK）原理を用いることで、コンピュータは注入中に組織に蓄積された薬剤の量を計算し、血漿または対象組織（通常は脳）における安定した濃度を維持するように注入速度を調整することができます。患者の特性（体重、身長、年齢、性別、その他のバイオマーカー）を組み込むという数学的な複雑さは、コンピュータにとって容易な計算であるため、コンピュータは文献から最適なモデルを使用することができます。1,2 これが、麻酔薬投与の3つ目のタイプである目標制御注入（TCI）の基盤となっています。TCIシステムでは、医師が希望する目標濃度を入力します。コンピュータは、目標濃度を達成するために必要なボーラス投与および点滴投与の薬剤量を計算し、計算されたボーラス投与または点滴投与量を注入ポンプに指示します。コンピュータは、選択された薬剤の薬物動態モデルと患者の共変量を用いて、組織内の薬剤量と、それが目標濃度を達成するために必要な薬剤量にどのように影響するかを常に計算します。

手術中は、手術刺激のレベルが急速に変化するため、薬剤効果を正確かつ迅速に滴定する必要があります。従来の輸液では、刺激の急激な増加に対応できるほど薬剤濃度を急速に上昇させることも、刺激が低い期間に対応できるほど薬剤濃度を急速に低下させることもできません。また、一定の刺激が与えられている期間において、血漿または脳内の薬剤濃度を一定に保つことさえできません。PKモデルを組み込むことで、TCIシステムは必要に応じて反応を迅速に滴定し、同様に適切な場合には一定濃度を維持することができます。臨床医にとっての潜在的なメリットは、麻酔薬の効果をより正確に滴定できることです。3

本レビューでは、TCIのPK原理、TCIシステムの開発、そしてプロトタイプ開発において対処された技術的および規制上の問題について解説します。付随する2つのレビュー記事では、この技術の世界的な使用と安全性に関する問題について取り上げています。4,5

TCIシステムが進化するにつれ、研究者たちはその手法に独自の用語を採用するようになりました。TCIシステムは、コンピュータ支援全静脈麻酔（CATIA）6、コンピュータによる静脈内薬剤滴定（TIAC）7、コンピュータ支援持続注入（CACI）8、コンピュータ制御輸液ポンプ9などと呼ばれてきました。イアン・グレンの提案を受け、ホワイトとケニーは1992年以降、論文でTCIという用語を使用しました。1997年には、現役の研究者の間で、この技術の一般的な説明としてTCIという用語を採用するという合意に達しました。10